全外显子测序，遗传病检测的利器

在临床工作中，常遇到希望通过全外显子测序保障胎儿健康的准父母，以及为出生后不明原因患儿寻求病因诊断的家庭。

01全外显子测序是什么？

全外显子组测序，是指利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕获富集后进行高通量测序，能够直接发现与蛋白质功能变异相关的遗传变异，虽然外显子只占基因组的1%，但人类基因组的蛋白编码区大约包含85%的致病突变。

研究发现，在妊娠过程中，大约2%-4%的胎儿存在明显的结构异常，目前常用的染色体核型分析和染色体拷贝数分析技术只能为20%左右的这类胎儿提供诊断。

大规模的前瞻性研究表明，在染色体核型和染色体拷贝数分析均未见异常的胎儿中，产前全外显子组测序可将结构异常胎儿的诊断率提高8.5%-10%。而且单基因变异在婴幼儿期疾病中的占比较高，因此国内外专家都在推动产前全外显子基因检测对于部分严重先天性疾病在孕期的诊断。

02适用人群指南

未确诊的遗传性疾病:对于临床症状、影像学及常规实验室检查结果、家族史等高度怀疑为遗传性疾病，但传统诊断方法未能提供明确遗传学诊断结果的患者，WES检测可作为诊断手段。

罕见病和综合征:对于不明原因的智力落后和(或)发育迟缓、非已知综合征的多发畸形等罕见遗传性疾病或综合征， WES检测可提供诊断帮助。

复杂性遗传病:对于临床诊断明确但表现出复杂遗传模式的疾病或存在较强遗传异质性的疾病，如眼科疾病、骨骼发育异常等，WES检测有助于识别潜在的遗传因素。

产前诊断:对于胎儿影像学检查发现明显异常，但常规染色体核型分析或拷贝数分析无法提供明确诊断者，WES检测可作为产前诊断的辅助手段。

03核心问题解析

Q1有不良孕产史或家族史能否直接在孕前对夫妻双方或孕后针对胎儿进行全外检测？

针对既往流产/引产胎儿或家族中患者直接行遗传学分析，是找到问题根源最可靠的方法。它能直接明确病因、评估再次发生的风险，从而指导妊娠方式的选择或孕后产前诊断方案的选择。在无法获取样本的情况下，可退而求其次在孕前进行夫妻双方携带者筛查，但因先证者病因未明，这种检测方案存在漏检的风险，可能再次生育相同疾病的患儿。若本次妊娠发现胎儿结构异常，建议同步进行胎儿检测和追溯既往样本，实现双线排查。因此留存流产/引产胎儿以及家族中患者的生物学样本至关重要！！！

Q2为什么医生建议全家一起检测（家系全外显子测序）？

我们每个人都携带数以万计的基因变异，这些变异是新发突变还是遗传自健康/疾病的父母对于变异是否是导致患者患病原因的判断至关重要。家系全外显子测序是对胎儿/患者及其父母都同时做了全外显子测序，我们可以看到每一个变异的遗传来源，这种检测模式大大提高了检测准确性，也缩短了检测周期，相比单人全外显子测序体现出更大的优势。

Q3我做了羊穿但没有发现胎儿结构异常能否自愿要求加做全外显子测序？

全外显子测序作为常规染色体检测的补充手段，可使结构异常胎儿的遗传病诊断率提升10%-24%[1, 2]。由于科学发展的局限性，全外测序可能发现数量不等的临床意义不明基因变异，在缺乏胎儿超声异常作为表型驱动时，这种说不清道不明的变异数量会更多，将极大增加准父母的心理负担。目前美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）及国际产前诊断学会（ISPD）一致推荐将胎儿影像学结构异常作为产前全外测序的主要指征。

04技术虽强，这些须知要牢记

✧技术局限：无法检测甲基化异常（如天使综合征）、动态突变（如脆性X综合征）、真假基因（如先天性肾上腺皮质增生症）等特殊变异

✧ 可能发现临床意义不明的基因变异

05临床应用实例

案例一：全外检测内分泌代谢系统相关疾病→男孩，出生5天，出现呼吸、精神、反应差、吃奶差、伴随抽搐→明确受检者临床症状原因，对症治疗，指导下次生育，进行ASSI基因的产前诊断或者第三代试管婴儿。

案例二：WES检测中枢神经系统疾病→1岁多出现智力生长发育迟缓，伴有癫痫，右眼失明，语言发育迟缓→明确受检者临床症状原因，新发突变，再生育发病风险较低。

案例三：全外检测小头畸形（头围异常）→4岁，男孩，患者头围从出生后至今均小于正常年龄性别匹配平均数的3sd。典型临床表型为头围偏小，语言发育迟缓，不愿交流，有自闭行为，中等智力残疾。头颅MRI结果提示小颅畸形、巨脑回畸形、双侧侧脑室形态不规则、大枕大池→明确受检者临床症状的遗传学因素；指导下次生育，再生育患儿风险为25%，进行ASPM基因的产前诊断或者第三代试管婴儿等。

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